Siamo nel 2035 e James Cole (Bruce Willis) è un detenuto che, con la promessa della grazia, viene inviato nel passato per indagare sui fatti che hanno portato all'estinzione del 99% dell'umanità e costretto i sopravvissuti a vivere nel sottosuolo per sfuggire al contagio di un virus letale. I detenuti svolgono il lavoro "sporco" di salire di tanto in tanto in superficie con speciali tute ermetiche, correndo il rischio di venire contagiati a loro volta, per raccogliere le prove riguardo la responsabilità di una tale catastrofe. I capi di queste comunità sotterranee paiono essere degli scienziati, che fanno di tutto per poter, un giorno, avere le mani sul virus originale, che intanto è mutato, per creare un antidoto e riconquistare la superficie.
Tutte le prove portano ad un sedicente gruppo ecologista, l'esercito delle dodici scimmie, che avrebbe diffuso il contagio per liberare la Terra da quel cancro che sono gli esseri umani. Particolarmente un murales apparso pochi giorni prima della tragedia porta la scritta "Ce l'abbiamo fatta".
Al suo arrivo nel 1990 (sarebbe dovuto giungere nel 1996 ma c'è stato un malfunzionamento nella macchina del tempo), Cole viene arrestato e detenuto in una clinica psichiatrica, dove incontra Jeffrey Goines (Brad Pitt), anch'egli detenuto e la dottoressa Kathryn Railly (Madeleine Stowe), un'esperta di malattie mentali caratterizzate da presunte capacità profetiche. Inizialmente ritiene Cole malato, ma successivamente inizia a prenderlo sul serio. Goines e Cole stringono una strana amicizia, e quest'ultimo, a causa degli psicofarmaci che gli venivano somministrati, rivela a Goines la sua storia. Goines non crede alle parole di Cole, ma rimane colpito dalla storia della distruzione della maggior parte dell'umanità.
Cole sembra scomparire nel nulla, ma è stato in realtà riportato nel futuro. Dopo un altro errore (viene inviato al tempo della prima guerra mondiale), viene finalmente mandato nel 1996, cioè al tempo del primo contagio.
Qui rapisce la dottoressa Reilly, che dopo gli iniziali momenti di terrore, inizia a collaborare, dopo che James gli ha rivelato i dettagli di un caso di cronaca che lo aveva colpito da bambino, cioè nel 1996. Insieme scoprono che Jeffrey è il fondatore de l'esercito delle dodici scimmie, nonché figlio di un noto biologo. L'indagine continua, ma Cole viene richiamato dal futuro.
Intanto la dottoressa, ancora scossa dall'esperienza, riconosce in una foto della prima guerra mondiale, riguardante il mistero di un uomo comparso all'improvviso nelle trincee francesi, proprio Cole.
Questi viene di nuovo inviato nel 1996, ma stavolta scopre l'amore, corrisposto, per la Reilly e fa di tutto per rimanere dov'è. Decidono che, se il mondo avesse dovuto finire ineluttabilmente, avrebbero aspettato la fine nelle Key Island.
Si dirigono verso l'aeroporto e nel taxi scoprono ...
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